En el año 2000, James Blake consiguió los primeros títulos Challenger de su carrera en Houston y Rancho Mirage. Al año siguiente alcanzó la final en el Challenger de Waikoloa donde perdió ante Roddick. Llegó por primera vez a semifinales en un torneo ATP en Newport y Tokio.
Debutó en Copa Davis en los play off del Grupo Mundial ante China y ganó los dos partidos individuales. Terminó la temporada ganando un título en Knoxville.
En el 2002, ganó 36 partidos, con un balance de victorias-derrotas de 5-1 en Copa Davis (3-0 en dobles). Se hizo con el título en el Challenger de Waikoloa y alcanzó su primera final ATP en Memphis, cayendo ante Roddick, y más tarde en Newport donde perdió ante Dent.
Pero lo mejor estaba aún por llegar. En Washington derrotó a Corretja en cuartos de final, a Agassi en semifinales y a Scrichaphan en la final, convirtiéndose en el primer afroamericano en ganar un título ATP en la Era del Open. En dobles, logró su primer título ATP en Cincinnati.
En el año 2003, empezó la temporada llegando a la cuarta ronda del Open de Australia donde cayó ante Schuettler. Alcanzó la final en Long Island perdiendo ante Srichaphan. En dobles, ganó el segundo título de su carrera en Scottsdale.
En 2004, terminó en el Top 100 por cuarta temporada consecutiva en un año plagado de lesiones y enfermedades. Sufrió una fractura vertebral en el cuello en mayo y se mantuvo fuera de las pistas dos meses.
Durante el verano padeció la enfermedad de Zoster, que le afectó los sentidos del oído y la vista y le causó parálisis temporal en un lado de su cara. Jugó solo tres torneos desde julio. Alcanzó la cuarta ronda en el Open de Australia por segundo año consecutivo, donde perdió ante Safin. En marzo, llegó a semifinales en Scottsdale, perdiendo ante Spadea, y a cuartos en el AMS de Indian Wells, donde le eliminó Labadze.
En tierra batida, llegó a cuartos de final en Houston. En el AMS de Roma perdió en segunda ronda ante Novak. Durante una sesión práctica con Ginepri el 6 de mayo se resbaló y sufrió una lesión en su cuello que le mantuvo fuera de juego hasta julio.
Volvió en Newport y alcanzó la segunda ronda. Después de caer derrotado en primera ronda en Washington el 18 de agosto, se perdió el OPEN USA por enfermedad y volvió a la acción el 14 de septiembre en Delray Beach, donde llegó a la segunda ronda. No jugó el resto de la temporada. En dobles, ganó los títulos en San José, Houston y Munich.
En el año 2005, el tenista americano completó su mejor temporada con dos títulos ATP y terminó por primera vez entre los 25 mejores.
También consiguió su mejor resultado en un Grand Slam, el OPEN USA, llegando a semifinales. El 18 de abril estaba en el puesto 210 del ranking con un registro de partidos de 13-15, pero desde agosto logró una marca de 21-6. Empezó a desarrollar un juego constante logrando el subcampeonato en Washington al caer ante Roddick. Tres semanas más tarde, se hizo con el título en New Haven.
Su mejor momento llegó en el OPEN USA donde derrotó al número 2 Nadal en tercera ronda; al número 20, Robredo, en cuarta ronda, antes de perder ante el que sería finalista, Agassi, en cinco sets por tie-break. Jugó la Copa Davis con Estados Unidos en los play off contra Bélgica en el partido de desempate y derrotó a Darcis. En octubre, ganó su primer título ATP en Estocolmo.
En la misma temporada ganó los títulos Challenger en Tunica, Missisippi y Forest Hills.
El tenista estadounidense ha completado una excelente temporada en 2006, al conseguir tres títulos ATP. En enero, ganó el torneo de Sydney, y llegó a tercera ronda en el Open de Australia, donde cayó derrotado ante Tommy Robredo. En Copa Davis jugó contra Rumanía y ganó sus dos partidos individuales.
El quinto título ATP de su carrera lo logro en Las Vegas, ganando a Hewitt en la final. Después llegó a su primera final de un Masters Series en Indian Wells, pero perdió ante el número uno, Roger Federer. Con estos buenos resultados, se convirtió en el primer afro americano, desde Arthur Ashe en 1980, en colarse en el Top 10 de la ATP. Federer volvió a cruzarse en su camino en Miami, en cuartos de final. Desde agosto de 2005 hasta marzo de 2006 tuvo un registro de victorias y derrotas de 43-12.
En Abril, perdió sus dos partidos individuales de Copa Davis ante Chile. No serían las únicas pues cayó en primera ronda en Houston y Roma. Después llegó a tercera ronda de Hamburgo, pero perdió ante Ancic. En Roland Garros alcanzó la tercera ronda, Monfils fue quien le apeó de este Grand Slam.
Ya en hierba, en Queen's perdió la final contra Hewitt. Y en Wimbledon, cayó en tercera ronda ante Mirnyi. Pero su tercer título de la temporada lo consiguió al vencer a Roddick en Indianápolis.
El tenista norteamericano completó en 2007 una buena temporada, con dos títulos ATP en cinco finales, además de alzarse con los Estados Unidos en la final de la Copa Davis ante Rusia.
En enero, repitió título en Sydney, derrotado al español Carlos Moyà en la final. Después, alcanzó los cuartos de final en el Open de Australia, donde perdió ante el chileno Fernando González. Perdió la final del Delray Beach ante Malisse, llegó a la tercera ronda de Indian Wells y a segunda en Miami. Más tarde, logró llegar a semifinales en Houston, pero perdió ante Zabaleta. En mayo, llagó hasta la tercera ronda del Masters de Hamburgo, donde le ganó Moyà, en lo que fue su mejor resultado en tierra batida en el circuito europeo. En Roland Garros perdió en primera ronda ante Ivo Karlovic. En el Grand Slam de hierba, en Wimbledon, llegó a tercera ronda, tras perder ante Juan Carlos Ferrero. Además, llegó a la final en Los Ángeles, perdió ante Stepanek, a cuartos en Indianápolis, a seguda ronda en Montreal y a la final de Cincinnati, que perdió ante Roger Federer. Su segundo título del año llegó en New Haven, al derrotar a Mardy Fish.
En el Open de Estados Unidos alcanzó la cuarta ronda, donde cayó ante Haas. Consiguió 508 aces, una media de algo más de siete por partido. En dobles, llegó a la final de Basilea, junto a Knowles, pero ambos perdieron ante los hermanos Bryan.