Profesional desde 1989, Fabrice Santoro consiguió su primer triunfo un año después, tras vencer en el Challenger de Telford, aunque en el campeonato ATP de Tolouse consiguió disputar la final.
En la temporada siguiente, con tan sólo 18 años de edad, ingresó en el prestigioso club de los cincuenta primeros clasificados de la Asociación de Tenistas Profesionales tras alcanzar la cuarta ronda en el Grand Slam de su país, Roland Garros y avanzar hasta cuartos de final en un total de seis campeonatos ATP.
En 1992, Santoro participó en los Juegos Olímpicos de Barcelona, cayendo en los cuartos de final, además de disputar las semifinales de los torneos de Nice, Gstaad, Hilversum y New Haven. En la campaña siguiente, sus principales hitos fueron la disputa de la penúltima ronda en Niza y la final en el trofeo de Dubai.
En el año 94, disputó la final en Kitzbuhel, perdiendo frente a Ivanisevic, y las semifinales en Tel Aviv. Las siguientes temporadas fueron un tanto decepcionantes, puesto que el jugador francés salió del top 100 de la ATP y siguió sin cosechar resultados importantes, salvo el título de dobles cosechado en el torneo de Palermo, en 1995, haciendo pareja con el español Corretja.
No obstante, esa mala racha pareció finalizar en 1997, año en el que consiguió adjudicarse el primer trofeo ATP de su carrera al vencer en Lyon; ganó también en el Challenger de Newcastle y llegó a las semifinales en Montecarlo, Marsella y Praga.
En 1998 llegó a la penúltima ronda en Doha y un año después, en 1999, regresó al top 50, venciendo el segundo título de su carrera en Marsella. Llegó también a la semifinal en Copenhague, además de los cuartos de final en Montreal y en Washington.
En dobles, se hizo con el título de Long Island, además de disputar las semifinales en Wimbledon.
En el año 2000, continuó la buena racha de resultados de Santoro y venció en Doha ante Schuettler, además consiguió llegar hasta las semifinales en Marsella y los cuartos de final en el indoor en Londres.
Estuvo presente también en las Olimpiadas de Sydney, aunque cayó en primera ronda ante Marat Safin y finalizó la temporada disputando los cuartos de final en el AMS de París.
En 2001, Santoro se metió en el top 25 de la ATP consiguiendo una sólida campaña disputando los cuartos de final en siete campeonatos, las semifinales en el AMS de Montreal y, en dobles, obtuvo el trofeo de Marsella haciendo pareja en Boutter.
En 2002, el jugador galo obtuvo el cuarto trofeo de su trayectoria en Dubai tras vencer a El Aynaoui. Disputó los cuartos de final sobre hierba en Nottingham y en el AMS de Toronto. En dobles, consiguió la victoria en el AMS de París y llegó a disputar la final en el Abierto de Australia.
En la siguiente campaña, el francés siguió destacando especialmente por su participación en dobles, venciendo en esta modalidad de juego su primer Grand Slam, concretamente en el Abierto de Australia haciendo pareja con Llodrá. Con Grosjean como compañero se impuso también en Marsella.
En individuales, su mejor registro fue alcanzar la tercera ronda del Abierto de Australia y los cuartos de final en Lyon.
En 2004, el francés jugó sus terceros Juegos Olímpicos en Atenas, pero su actuación no fue mucho mejor que los anteriores cayendo en segundo ronda. En Grand Slam su mejor registró fue el tercer nivel en el US Open, pero una vez más sus mayores éxitos llegaron en dobles, disputando la final en Roland Garros.
En 2005, el veterano jugador galo finalizó por undécima vez en el Top 100 en las últimas trece temporadas. Santoro volvió a reivindicarse como un excepcional jugador de dobles obteniendo importantes victorias en los Masters Series de Shanghai y de Roma, además de ser finalista en el de Hamburgo.
Venció también en los torneos de Metz y de Lyon, siempre con su compatriota Michael Llodrá como pareja. En individuales, su actuación fue tan destacada y su principal logro fue alcanzar la final en el campeonato de Túnez.
En 2006 el veterano francés fue el jugador más mayor que acabó el año en el top 50 y lo hizo por primera vez en cuatro años. Su mayor logro llegó en el Open de Australia donde llegó por primera vez a los cuartos de final en un Grand Slam (Era su aparición 54 en un torneo de estas características). Allí cayó ante Nalbandian. A continuación fue cuartofinalista en Marsella, pero sus resultados cayeron mucho hasta junio cuando regresó a la antepenúltima ronda sobre la hierba de Halle y Hertogenbosch. La segunda ronda en Wimbledon (donde cayó en cinco sets con Berdych) culminó un buen año sobre el tapete verde. Con todo, su mejor actuación individual llegó en octubre en Moscú, donde jugó las semifinales contra el que finalmente fue campeón del torneo, Nikolay Davydenko. Sus récords del año son 9-13 en pista dura, 5-3 en hierba, 3-3 sobre moqueta y 2-4 en tierra batida.
En dobles, ganó tres títulos junto a Zimonjic y se clasificó por cuarta vez para la Masters Cup, donde tan solo pudo lograr un triunfo. Durante el año, ganaron los torneos de Sydney, Halle y Moscú. Estuvieron en la final del Masters series de Montecarlo, en las semifinales de Hamburgo y alcanzaron la final de Wimbledon, donde cayeron ante los Bryan. También jugó en Marsella formando pareja con su compatriota Gasquet y juntos logrando alzarse con el triunfo en la ciudad francesa.
Es el jugador más viejo que finalizó el año dentro del Top 50 y ha sido su mejor temporada en cinco años. Además terminó dentro del Top 65 por undécima vez consecutiva y en total por decimosexta vez en su carrera.
En julio consiguió su quinto título ATP en Newport, el primero en césped, y se convirtió en el jugador más mayor en ganar un título individual en temporada. Además participó en su torneo número 61 de Grand Slam en individuales, igualando la marca de la Era Open de Andre Agassi desde 1968.
Entra en el año 2008 habiendo jugado 37 eventos y siendo segundo tras la marca de Dominik Hrbaty´s, entre los jugadores activos.
A principios de temporada logró llegar a cuartos de final en Chennai, en Dubai y a la tercera ronda en el Open de Australia, en el que perdió frente a Davydenko; y al Master Series de Miami, donde derrotó a Carlos Moyá pero perdió frente a Ljubicic.
En Wimbledon, derrotó a Karlovic en cinco sets en la primera ronda antes de perder en la siguiente ronda con Kiefer.
Entonces hizo su primera aparición en Newport en el que sólo cedió un set en su camino al título, derrotando a Mahut.
En el US Open perdió en segunda ronda frente al número seis, Blake, en cinco sets. Después del Open jugó cinco torneos más, obteniendo el mejor resultado en Mumbai, donde llegó a semifinales, derrotado por Gasquet y llegó también a la tercera ronda del Master Series de Paris, en el que cayó frente a Murray. También superó al número cinco Roddick en Lyon, para luego perder ante Grosjean en la segunda ronda.
Sus marcas han sido: 15-11 en suelo, 7-3 en césped, 2-2 en moqueta y 0-2 en tierra batida. En dobles, ganó títulos en Dubai y el Master Series de Roma, llegó a la final en Halle y a semifinales de Roland Garros y Wimbledon, con Zimonjic como pareja.